雍女传肠内营养联合化疗用于晚期胃癌-肠外肠内营养

肠内营养联合化疗用于晚期胃癌-肠外肠内营养

蔡铭泉，汤玮玮，安汉祥，李晓虹
厦门大学附属第一医院厦门市肿瘤医院
目的：探讨晚期胃癌化疗期间联合肠内营养的价值。
方法：本研究为前瞻随机研究。按NRS2002营养风险量表筛选具有营养风险的62例不可手术的晚期胃癌患者随机分为两组。两组患者均行奥沙利铂联合替吉奥化疗，对照组（n=30）在化疗的同时予营养咨询；治疗组（n=32）在化疗的同时予整蛋白型肠内营养，所有患者在化疗前和化疗后行NRS 2002量表评估，观察并记录体重、体重指数、血清白蛋白，化疗结束后评价化疗疗效与不良反应。
结果：化疗结束后肠内营养组血清白蛋白水平、体重及体重指数明显高于对照组（P＜0.05），两组患者化疗后不良反应和化疗疗效差别无统计学意义。
结论：肠内营养联合化疗可改善晚期胃癌患者的营养状态，降低营养风险。
编者按：营养筛查包括营养风险筛查和营养不良筛查。营养风险不是发生营养不良的风险，而是营养因素所致不良结局的风险；营养风险筛查不是营养不良筛查或营养不良风险筛查，而是营养因素所致不良结局风险筛查；营养风险的评价指标不是营养指标（血清白蛋白水平、体重、体重指数等），而是临床结局（并发症、生存、死亡、住院时间、住院费用、生命质量调整年等）；营养疗法用于改善疾病相关或疾病所致营养不良，属于营养补充或营养支持，不应盲目夸大为营养治疗。营养治疗通常是指利用营养素的药理作用治疗营养相关或营养所致疾病。疾病大多并非单一因素引起，营养疗法也并非万能，类似美国医生特鲁多的墓志铭所言，营养疗法有时是治疗、常常是支持、总是在补充。
通讯作者：李晓虹（lixiaohong8888@yeah.com）
原文参见：肠外与肠内营养. 2017;24(4):205-208.
胃癌是我国常见的恶性肿瘤，发病率居第4位，死亡率居第2位。因临床表现非特异性，胃癌确诊时大多数已是中晚期，化疗是晚期胃癌的主要治疗手段之一，在杀灭肿瘤细胞的同时，常会引起明显的不良反应，尤其是消化道反应如恶心、呕吐、腹痛、腹泻的消化道黏膜损伤等，不同程度影响患者的食欲或进食，加上肿瘤相关的代谢异常进一步加重机体营养不良。胃癌住院患者营养不良的发生率为15%～55%【1】，营养不良会降低患者对化疗的耐受程度，影响中性粒细胞水平【2-3】，雍女传致使患者无法完成化疗计划，从而影响患者的抗肿瘤治疗疗效。肠内营养有助于保护胃肠道屏障功能及免疫功能，价廉且使用方便，因此对于有胃肠道功能的患者，应首选肠内营养以减少营养不良的发生。但对于化疗期间的肿瘤患者联合营养疗法是否获益尚无定论【4】。本研究针对在化疗期间的晚期胃癌患者联合肠内营养，以探讨肠内营养在晚期胃癌患者中的价值。
1　资料与方法
1.1　一般资料
纳入标准：收集2013年1月至12月我科收治的晚期胃癌患者62例；年龄18～70岁；经病理确诊胃腺癌；按2010年版美国癌症联合委员会（AJCC）TNM分期，临床分期IV期；经营养风险（NRS）2002量表评估NRS＞1分，存在营养风险；东部肿瘤协作组（ECOG）身体状况评分（PS）0～2；至少有一个可评价病灶：CT及MR检测之病灶最大直径≥1cm其他检测法病灶最大径须≥2cm；无重要器官功能障碍，血常规及肝肾功能正常；预计生存期＞3个月；既往未接受化疗及放疗；所有患者均签署了知情同意书。排除标准：胃肠梗阻；消化道穿孔或出血；脑转移；对研究药物过敏；孕妇及哺乳期妇女。
1.2　治疗方案
所有患者均接受SOX方案化疗，化疗方案：奥沙利铂130mg/m2第1天，替吉奥胶囊60mg/m2第1～14天，21～28天为一周期，共完成2周期化疗。用SPSS软件产生随机数字表，营养咨询组与肠内营养组按1：1比例进行随机分组：营养咨询组（NC组）：化疗期间予营养指导：根据患者体重和每千克体重所需能量比值告知患者每天所需能量，予定制饮食计划及建议，按照高热量、高蛋白易消化的饮食原则常规进食；肠内营养组：在营养咨询的同时予整蛋白型肠内营养粉剂口服，热量供给为每天500kcal，每天约2～4次。所有患者在治疗期间均未行肠外营养。
1.3　观察指标
两组患者在化疗前第一天及第二周期化疗结束后，记录血清白蛋白、体重、体重指数（体重[kg]/身高2[m2]），按NRS 2002量表进行营养风险评估，化疗期间，按常见不良反应事件评价标准（NCICTC4.0版）记录化疗后不良反应，化疗结束后对入组患者行影像学复查，按RECIST评价标准，评价化疗疗效。
1.4　统计学方法
采用SPSS19.0统计学软件对数据进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。
2　结果
2.1　一般资料及营养指标比较
二组患者在治疗前一般临床资料和营养筛查评分比较差异均无统计学意义。肠内营养组经过化疗后，其血清白蛋白、体重、体重指数均较化疗前提高，与常规化疗组相比差别具有统计学意义（P＜0.05），见表1、表2。
表1　两组患者临床资料的比较

表2　两组患者化疗前后营养相关指标比较

2.2　不良反应及疗效比较
两组患者均完成二周期的化疗，按NCICTC4.0版记录化疗后不良反应，两组患者均未出现4级不良反应，3级骨髓抑制发生率，肠内营养组3例（9.4%），对比营养咨询组3例（10%），其余均为1至2级不良反应。胃肠道反应、骨髓抑制、肝功能异常、外周感觉神经异常的发生率，差异无统计学意义，肠内营养组白细胞减少及血小板减少的发生率较对照组低，但差异无统计学意义，见表3。所有入组患者化疗后均可评价疗效，完全缓解率为0，肠内营养组部分缓解率21.9%（7 / 32），临床获益率84.4%（27 / 32），对照组部分缓解率20.0%（6 / 30），临床获益率76.7%（23 / 30），二组临床疗效的对比，差异无统计学意义。
表3　两组患者化疗后不良反应指标比较

3　讨论
随着恶性肿瘤治疗方法的不断进步，延长了患者的生存时间，使得恶性肿瘤逐步成为一种可控可治的慢性疾病，随之而来的是营养不良在肿瘤患者中日愈常见。国外一项多中心研究显示恶性肿瘤患者总体营养不良的发生率39%【5】，其中消化道肿瘤，特别是胃癌患者营养不良的发生率很高，部分进展期胃癌患者常有恶病质征象，而化疗的患者引起消化道症状如恶心、呕吐，腹泻等，加重患者摄入不足及吸收障碍，使患者营养状态进一步恶化，针对胃癌患者的营养疗法已成为肿瘤多学科综合治疗的组成部分。
肿瘤恶液质综合征是肿瘤相关营养不良的主要原因，是由多因素导致的，表现为进行性肌肉重量减少伴或不伴脂肪重量的减少，其病理生理学特点为能量和蛋白的负平衡，由进食减少和代谢异常导致【6】。研究证实单纯的营养干预经常不能逆转肿瘤患者的营养状态【7】汪则翰。本研究期望通过化疗联合营养支持来逆转患者的营养状态进而提高其生存期。
对营养良好的放化疗肿瘤患者常规进行营养支持不能有效减少死亡率【8】。因此合理营养的治疗，首先要正确评估每个肿瘤患者的营养状况，筛选出营养疗法适应证的患者。2015年，欧洲专家共识选择体重、体重指数及去脂体重指数（FFMI）三个客观指标，同时结合营养筛查工具作为营养不良的诊断标准。目前常用的营养筛查工具包括：主观全面评定（SGA）、患者参与主观全面评定（PG-SGA）、微型营养评定（MNA）、营养不良通用筛查工具（MUST）、营养风险筛查（NRS）2002。NRS 2002是由丹麦肠外肠内营养学会提出、欧洲肠外肠内营养学会于2003年发表的，适用于住院患者营养风险筛查，主要包括3方面内容：1、营养状况受损评分；2、疾病严重程度评分；3、年龄评分。本研究通过NRS 2002营养风险筛查表，筛选出具有营养风险的晚期胃癌患者，在化疗基础上联合不同形式的营养干预，结果显示肠内营养较常规饮食指导能进一步降低化疗患者的营养风险，在提高患者体重、体重指数、血清白蛋白水平方面更有优势。
具有营养风险的胃癌患者的营养支持疗法主要包括五阶梯疗法：日常饮食加营养咨询；饮食加口服肠内营养；全肠内营养；部分肠内、肠外营养；全肠外营养。对于营养不良与长期不能进食或营养吸收不够的患者，在积极抗肿瘤治疗时应给予营养支持疗法【9】。肠外营养通过外周静脉给予营养物质改善患者营养状况，长期使用可引起肠黏膜萎缩，通透性升高和肠道免疫功能障碍，肠道细菌移位，甚至引起肠源性败血症且费用昂贵，而肠内营养通过食物刺激可避免消化功能减退，肠蠕动减慢及肠源性感染，维持肠道正常功能【10】。国内学者魏淑霞等采用整蛋白型肠内营养粉剂等肠内营养剂对比全肠外营养用于胃癌根治术后患者，结果显示二种方式均可改善患者营养状态，差别无统计学意义，肠内营养组肠功能恢复时间短费用低【11】。
化疗是晚期胃癌患者主要的治疗手段，由于化疗后恶心、呕吐等胃肠道反应可加重营养不良，处于营养不良的患者反复多次化疗后白蛋白水平下降，降低机体耐受性，增加患者抗拒心理，影响化疗疗效及化疗进程，甚至被迫终止化疗【12】。有文献报告对于消化功能基本正常肿瘤患者化疗期间予肠内营养支持，可有效改善肿瘤化疗患者营养不良状况，可提高免疫力及化疗依从性，降低不良反应的发生率【13-14】。血清白蛋白水平、体重、体重指数是评价患者营养状态的重要指标，我们的研究显示晚期胃癌患者化疗期间予加强肠内营养支持可改善患者营养不良的状态，血清白蛋白、体重、体重指数均有升高，与对照组相比，差别有统计学意义，可提高患者化疗耐受性但对化疗疗效无明显影响。既往的研究也显示营养干预（包括肠内营养）比日常饮食咨询可以减缓体重下降的速度甚至可以逆转体重下降趋势，营养干预在去脂肪体重（FFM）和PG-SGA的变化也优于日常饮食询组【15】。在一项针对肺癌化疗患者的研究中，肠内营养相较常规饮食，可以明显改善体重、肱三头肌皮皱厚度（TSP）、上臂中部肌围（MAMC）、血清白蛋白、血红蛋白等营养指标【16】。但也有研究得到相反结论，Ravasco等【17-18】证实营养咨询改善患者营养状态方面优于肠内营养，这些研究的阴性结果与患者不能完全遵从医嘱及未及时检测医嘱的可执行性有关。
本研究显示晚期胃癌常规化疗基础上联合肠内营养，患者营养状态较对照组改善，NRS评分呈现下降趋势，但差别无统计学意义，考虑与样本数较少以及营养干预时间短有关。Qiu等【19】报导NRS评分是胃癌患者独立预后因素，IV期胃癌患者NRS≥3分比例明显高于其他分期，而经过化疗联合营养支持，NRS评分转化为＜3者，其中位生存时间14.3月，较未转化的对照组9.6月明显得到延长。针对存在营养风险的胃癌患者在化疗期间进行营养支持可能带来生存的获益，本研究后续将继续对患者进行随访，以明确肠内营养对患者生存期的影响。
在我们的研究中，只是针对可进食晚期胃癌患者伴有营养风险，进行肠内营养干预，是个单中心小样本临床研究，为了进一步明确肠内营养支持在晚期胃癌患者是否生存的获益，需要进行多中心随机大样本的临床研究。
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