《Nature》封面文章：半个多世纪过去，多重耐药性细菌终结者出现了-医药时间

《Nature》封面文章：半个多世纪过去，多重耐药性细菌终结者出现了-医药时间

霍金老爷子已逝，但是他对全人类发出的“夺命警告”犹然在耳：也许不用外星人或陨石出手，人类滥用抗生素所致的“超级细菌”，就足以颠覆世界秩序。
回顾人类和细菌的斗争史，每一次人类都惊险的赢得了胜利。九十年前抗生素的出现终于让我们摆脱了被细菌支配的恐惧，却没想到滥用抗生素逐渐引发耐药菌危机正在逐步逼近。
对多种抗生素产生抗性的多重耐药菌的出现是一个值得重视的健康问题。而在多重耐药菌中，革兰氏阴性菌尤其难于医治，因为它们的双层膜结构能够防止很多药物到达靶点。过去50年来，还没有针对革兰氏阴性菌的新机理抗生素获得批准。
就在9月份的《Nature》杂志中，基因泰克公司引领的研究团队对acrylomycin类天然产物的化学结构进行了优化，使它们成为一种针对革兰氏阴性菌的强效、广谱抗生素，在多种体外和体内感染模型中表现出良好的活性。研究团队相信这项研究优化acrylomycin将产生治疗多重耐药菌的新药僵尸赛车 。

▲ 《Nature》封面文章：Optimized arylomycins are a new class of Gram-negative antibiotics
Christopher Heise领衔的基因泰克团队发现的一种名为G0775的arylomycin类合成衍生物，在体外实验中，G0775展现了对ESKAPE致病菌强大的抗菌活性，并能通过一种非典型机制穿透细菌外膜华盖运 ，抑制了位于细菌胞膜和细菌外膜之间的I型信号肽酶（SPase）。
I型信号肽酶（SPase）是一种细菌必不可少的膜结合蛋白酶，可以清除分泌过程中异位蛋白质的N端信号肽，SPases也是特殊的丝氨酸蛋白酶类，可以催化丝氨酸-赖氨酸二联体合成，当蛋白质从细胞内到达外部，剪掉蛋白质的肽序列。没有这种信号肽的裂解虞城热线 ，这些关键蛋白就不能送达细胞外部，而是积聚在膜里而使细菌死亡。
那么这个神奇而强大的G0775究竟长什么样子？

▲ arylomycinA-C16和G0775的化学结构
注：紫色部分表示的是N端脂多肽，红色部分表示的是arylomycin核心大环的两个苯酚基团，绿色部分表示的是羧酸基团，是与LepB（一种SPase）结合的位点。
以往的研究结果表明，arylomycin天然变异体的N端能够影响针对革兰氏阳性菌的抗菌活性。研究人员从这一点入手研究，以N端结构作为改造靶点，尝试得到arylomycin针对革兰氏阴性菌的抗菌能力。实验结果证明，N端改造是成功的。
为了进一步提高其抗菌活性，研究人员还对arylomycin A-C16分子的羧基基团和苯酚基团进行了修饰，最终得到了arylomycin类合成衍生物——G0775，其针对多重耐药菌的活性比arylomycin A-C16高了500多倍。

令人振奋的是，这款强大的合成分子不仅能够作用于革兰氏阴性菌，对于革兰氏阳性菌也能够起到相当强的杀伤力。
不仅限于体外实验，G0775在体内对抗ESKAPE病原体的效力也同样得到了验证。在几个临床前感染模型中，测试了G0775对于不同的致病性革兰氏阴性细菌的疗效狗护食。
首先评估了G0775在小鼠体内的有效性蓝毒兽 ，该模型独立于小鼠自身免疫系统对内在的抗菌活性进行了测试，G0775抑菌效果出色。最重要的一点，G0775在哺乳动物细胞中没有毒性。这一切实验结果表明，50多年过去了，G0775终于有望成为多重耐药性细菌终结者。
虽然研究结果让人兴奋救姜刑警，但是你可知道目前抗生素耐药性问题是有多严重。老抗生素以火箭般速度失效，而新抗生素则以蜗牛爬行速度在进行研发。一个新抗生素的研制樊奇杭 ，投入至少需要数亿的美金，被批准上市之前还需要经历三期临床试验，审批上市阶段最快也要10年。
新的抗生素迟迟不见研发出来，超级细菌可不会停下加强自身抗药性的脚步， 2050年抗生素耐药引发死亡可达每年千万！超过了癌症！曾经拯救人类的救命药，现在竟然已经沦为了致命利器。

▲ 英国公布的2050年抗生素耐药每年致死人数数据
细菌在与抗生素的这场看不见的战争，已经变得越来越厉害。双方谁也不能松懈，这场似乎根本没有尽头的锯战，抗击耐药微生物，逆转超级细菌的诞生是我们最期待的结局！
参考文献：
1、Peter A. Smith抗日虎贲, Michael F. T. Koehler,彭菲茗 Hany S. Girgis, et al. Optimized arylomycins are a new class of Gram-negative antibiotics. Nature. 12 September 2018.
2、Review on antimicrobial resistantance 2014 was commissioned the UK Prime Minister

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