【指南速览】激素耐药型肾病综合征诊治循证指南（2016)-中华医学网
【指南速览】激素耐药型肾病综合征诊治循证指南（2016)-中华医学网
激素耐药型肾病综合征（SRNS）是可进展至终末期肾病的儿童常见的肾脏疾病之一，由于其表现糖皮质激素耐药，治疗棘手，并发症多发情哥哥去南方，是威胁儿童的生命健康的重要疾病之一。2010年1月《中华儿科杂志》发表了"儿童常见肾脏疾病诊治循证指南（试行）（三）：激素耐药型肾病综合征诊治指南"，对规范该病诊治起到了积极作用。由于近年不断有新研究证据发表，学组于2016年通过全面查询、分析和评价新的研究证据、征求各方意见并充分讨论达成共识后，对2010年指南进行了修订（即本指南），旨在帮助临床医生为SRNS患儿选择当前相对较好的诊治方法。本指南主要适用于具有一定儿童肾脏病专业基础以及接受过儿童肾脏专业培训或研修的临床儿科医师，尤其是为儿肾专科医师提供临床参考。在临床实践中，医师应参考本指南原则并结合具体病情对患儿进行个体化处理拳师七号。
本共识涵盖证据评价、根据不同病理类型的治疗方案、在缺乏肾脏病理检查的情况下的治疗、重视辅助治疗、常用药物使用方法等内容，本文仅就常用药物使用方法展开，感兴趣读者可订阅中华儿科杂志2017年第11期。
常用药物使用方法
1．甲泼尼龙冲击：
剂量为15~ 30 mg/(kg·次)(最大量≤1.0 g)，置于5%葡萄糖注射液100 ml中静脉滴注，维持1~ 2 h，连用3 d为1个疗程，间隔1周可重复使用，一般应用1~ 3个疗程[C/Ⅱa]。冲击后继续口服泼尼松。
注意事项：短时间内静脉注射大剂量甲泼尼龙（10 min内给予大于500 mg）,会引起心律失常与心脏停搏等，建议在使用过程中进行心电监护友商发票查询，使用时间至少30 min以上，每天最大剂量不超过1.0 g。下列情况慎用甲泼尼龙治疗：（1）伴活动性感染；（2）高血压及高眼压；（3）有胃肠道溃疡或活动性出血者廖均卿。
2．他克莫司：
他克莫司和环孢素A通过抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶活性，通过活化T细胞的核因子（NF-AT）进而抑制T辅助细胞CD4的活化及增殖，下调多种细胞因子的产生，特别是阻断T细胞产生IL-2，因而发挥免疫抑制作用。另外，他克莫司可以通过非免疫作用稳定足细胞骨架（TRPC6、Sydnaptopodin），从而改善蛋白尿盲钻。剂量为0.05~ 0.15 mg/(kg·d)，每12小时1次，空腹，于服药后1周查他克莫司血药浓度，维持谷浓度在5~ 10 μg/L，诱导期6个月，治疗6个月如未获得完全缓解则可停药，如获得部分缓解可继续使用CNIs药物至12个月；蛋白尿缓解后渐减量，每3个月减25%，低剂量维持12~24个月[C/Ⅰ]。改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）肾小球肾炎指南建议他克莫司联合小剂量激素，疗效高于单独使用他克莫司。
3．环孢素A：
使用方法如下：（1）诱导缓解阶段：初始剂量4~ 6 mg/(kg·d)，每12小时1次，空腹，于服药后1周查环孢素A血药浓度，维持谷浓度100~200 μg/L，如<100 μg/L时，可增加环孢素A剂量1 mg/(kg·d)；如>200 μg/L时则减少环孢素A剂量0. 5~ 1 mg/(kg·d)。诱导期6个月，治疗6个月如未获得部分或完全缓解则可停药，如获得部分缓解可继续使用CNIs药物至12个月，治疗6个月如未获得完全缓解则可停药，如获得部分缓解可继续使用CNIs药物至12个月，蛋白尿缓解后渐减量。
（2）巩固维持阶段：环孢素A应缓慢减量，每月减少0.5 mg/kg或每3个月减25%，减至1 mg/(kg·d)时维持，总疗程1~ 2年[C/Ⅱb]，KDIGO肾小球肾炎指南建议环孢素A联合小剂量激素，疗效高于单独使用环孢素A奥力健身。
注意事项：因CNIs如他克莫司或环孢素A可致肾小管间质的损伤，用药期间需监测药物浓度；同时建议每3个月监测肾功能(包括肾小管功能)1次，如果血肌酐较基础值增高>30%(即便这种增加在正常范围内)或伴有肾小管功能异常时，应将CNIs剂量减少25%~ 50%或停药；当肾功能迅速下降、血肌酐增加与尿蛋白减少相分离、接受CNIs治疗2年以上时应考虑肾活检以及时发现肾毒性的组织学依据。
4．环磷酰胺：
环磷酰胺作为细胞毒药物，有助于延长缓解期及减少复发，可改善激素耐药者对激素的效应。环磷酰胺定向作用于免疫细胞，抑制细胞分化、增殖，大剂量环磷酰胺能抑制Ts细胞(CD8)且作用持久。有条件时可在使用环磷酰胺前检查细胞亚群如CD4与CD8, CD8增高者选择大剂量环磷酰胺将会获得更理想的治疗效果。
（1）大剂量环磷酰胺静脉冲击疗法有两种：第1种：环磷酰胺剂量8~ 12 mg/(kg·d),置于生理盐水100 ml静脉滴注，维持1~2 h，谢思潇连用2 d，每2周重复1次。第2种：环磷酰胺剂量500~750 mg/(m2·次)，置于生理盐水100 ml中缓慢静脉滴注，维持1~2 h，每月1次，以上两种疗法达到累积量停药，用药期间需水化碱化治疗（用1/4~1/5张力液30~50 ml/kg，液体量控制在1 000 ml/m2，以维持足够尿量，防止出血性膀胱炎），应注意多饮水。
（2）口服环磷酰胺：剂量2~3 mg/(kg·d)，分次口服，疗程8~12周，总体疗效较差[C/Ⅱa]。
注意事项：应用本药注意近期不良反应(如胃肠道反应、骨髓抑制、肝功能损害、出血性膀胱炎等)，并严格掌握总累积量(累积量168 mg/kg)太监五虎，以防止远期对性腺的损伤。
5．MMF：
剂量为20~30 mg/(kg·d)，分两次口服，诱导期4~6个月楚汉争鼎，建议诱导剂量后每3~6个月减少10 mg/(kg·d)维持治疗，总疗程12~24个月。连续使用MMF4个月无效者可列为MMF耐药[C/Ⅱb]。
注意事项：MMF不良反应主要有胃肠道反应和感染；少数患儿出现潜在的血液系统骨髓抑制（如：贫血、白细胞减少）；肝脏损害等。
6．雷公藤中成药制剂：
由于其对儿童性腺的抑制等不良反应，2012年10月18日国家食品药品监督管理局要求修订雷公藤中成药制剂说明书，禁忌证包括儿童、育龄期有孕育要求者、孕妇和哺乳期妇女禁用。本指南儿童SRNS不再推荐使用。
本文来源：选自《中华儿科杂志》, 2017,55(11): 805-809. 戳原文，更有料李南征！
激素耐药型肾病综合征（SRNS）是可进展至终末期肾病的儿童常见的肾脏疾病之一，由于其表现糖皮质激素耐药，治疗棘手，并发症多发情哥哥去南方，是威胁儿童的生命健康的重要疾病之一。2010年1月《中华儿科杂志》发表了"儿童常见肾脏疾病诊治循证指南（试行）（三）：激素耐药型肾病综合征诊治指南"，对规范该病诊治起到了积极作用。由于近年不断有新研究证据发表，学组于2016年通过全面查询、分析和评价新的研究证据、征求各方意见并充分讨论达成共识后，对2010年指南进行了修订（即本指南），旨在帮助临床医生为SRNS患儿选择当前相对较好的诊治方法。本指南主要适用于具有一定儿童肾脏病专业基础以及接受过儿童肾脏专业培训或研修的临床儿科医师，尤其是为儿肾专科医师提供临床参考。在临床实践中，医师应参考本指南原则并结合具体病情对患儿进行个体化处理拳师七号。
本共识涵盖证据评价、根据不同病理类型的治疗方案、在缺乏肾脏病理检查的情况下的治疗、重视辅助治疗、常用药物使用方法等内容，本文仅就常用药物使用方法展开，感兴趣读者可订阅中华儿科杂志2017年第11期。
常用药物使用方法
1．甲泼尼龙冲击：
剂量为15~ 30 mg/(kg·次)(最大量≤1.0 g)，置于5%葡萄糖注射液100 ml中静脉滴注，维持1~ 2 h，连用3 d为1个疗程，间隔1周可重复使用，一般应用1~ 3个疗程[C/Ⅱa]。冲击后继续口服泼尼松。
注意事项：短时间内静脉注射大剂量甲泼尼龙（10 min内给予大于500 mg）,会引起心律失常与心脏停搏等，建议在使用过程中进行心电监护友商发票查询，使用时间至少30 min以上，每天最大剂量不超过1.0 g。下列情况慎用甲泼尼龙治疗：（1）伴活动性感染；（2）高血压及高眼压；（3）有胃肠道溃疡或活动性出血者廖均卿。
2．他克莫司：
他克莫司和环孢素A通过抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶活性，通过活化T细胞的核因子（NF-AT）进而抑制T辅助细胞CD4的活化及增殖，下调多种细胞因子的产生，特别是阻断T细胞产生IL-2，因而发挥免疫抑制作用。另外，他克莫司可以通过非免疫作用稳定足细胞骨架（TRPC6、Sydnaptopodin），从而改善蛋白尿盲钻。剂量为0.05~ 0.15 mg/(kg·d)，每12小时1次，空腹，于服药后1周查他克莫司血药浓度，维持谷浓度在5~ 10 μg/L，诱导期6个月，治疗6个月如未获得完全缓解则可停药，如获得部分缓解可继续使用CNIs药物至12个月；蛋白尿缓解后渐减量，每3个月减25%，低剂量维持12~24个月[C/Ⅰ]。改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）肾小球肾炎指南建议他克莫司联合小剂量激素，疗效高于单独使用他克莫司。
3．环孢素A：
使用方法如下：（1）诱导缓解阶段：初始剂量4~ 6 mg/(kg·d)，每12小时1次，空腹，于服药后1周查环孢素A血药浓度，维持谷浓度100~200 μg/L，如<100 μg/L时，可增加环孢素A剂量1 mg/(kg·d)；如>200 μg/L时则减少环孢素A剂量0. 5~ 1 mg/(kg·d)。诱导期6个月，治疗6个月如未获得部分或完全缓解则可停药，如获得部分缓解可继续使用CNIs药物至12个月，治疗6个月如未获得完全缓解则可停药，如获得部分缓解可继续使用CNIs药物至12个月，蛋白尿缓解后渐减量。
（2）巩固维持阶段：环孢素A应缓慢减量，每月减少0.5 mg/kg或每3个月减25%，减至1 mg/(kg·d)时维持，总疗程1~ 2年[C/Ⅱb]，KDIGO肾小球肾炎指南建议环孢素A联合小剂量激素，疗效高于单独使用环孢素A奥力健身。
注意事项：因CNIs如他克莫司或环孢素A可致肾小管间质的损伤，用药期间需监测药物浓度；同时建议每3个月监测肾功能(包括肾小管功能)1次，如果血肌酐较基础值增高>30%(即便这种增加在正常范围内)或伴有肾小管功能异常时，应将CNIs剂量减少25%~ 50%或停药；当肾功能迅速下降、血肌酐增加与尿蛋白减少相分离、接受CNIs治疗2年以上时应考虑肾活检以及时发现肾毒性的组织学依据。
4．环磷酰胺：
环磷酰胺作为细胞毒药物，有助于延长缓解期及减少复发，可改善激素耐药者对激素的效应。环磷酰胺定向作用于免疫细胞，抑制细胞分化、增殖，大剂量环磷酰胺能抑制Ts细胞(CD8)且作用持久。有条件时可在使用环磷酰胺前检查细胞亚群如CD4与CD8, CD8增高者选择大剂量环磷酰胺将会获得更理想的治疗效果。
（1）大剂量环磷酰胺静脉冲击疗法有两种：第1种：环磷酰胺剂量8~ 12 mg/(kg·d),置于生理盐水100 ml静脉滴注，维持1~2 h，谢思潇连用2 d，每2周重复1次。第2种：环磷酰胺剂量500~750 mg/(m2·次)，置于生理盐水100 ml中缓慢静脉滴注，维持1~2 h，每月1次，以上两种疗法达到累积量停药，用药期间需水化碱化治疗（用1/4~1/5张力液30~50 ml/kg，液体量控制在1 000 ml/m2，以维持足够尿量，防止出血性膀胱炎），应注意多饮水。
（2）口服环磷酰胺：剂量2~3 mg/(kg·d)，分次口服，疗程8~12周，总体疗效较差[C/Ⅱa]。
注意事项：应用本药注意近期不良反应(如胃肠道反应、骨髓抑制、肝功能损害、出血性膀胱炎等)，并严格掌握总累积量(累积量168 mg/kg)太监五虎，以防止远期对性腺的损伤。
5．MMF：
剂量为20~30 mg/(kg·d)，分两次口服，诱导期4~6个月楚汉争鼎，建议诱导剂量后每3~6个月减少10 mg/(kg·d)维持治疗，总疗程12~24个月。连续使用MMF4个月无效者可列为MMF耐药[C/Ⅱb]。
注意事项：MMF不良反应主要有胃肠道反应和感染；少数患儿出现潜在的血液系统骨髓抑制（如：贫血、白细胞减少）；肝脏损害等。
6．雷公藤中成药制剂：
由于其对儿童性腺的抑制等不良反应，2012年10月18日国家食品药品监督管理局要求修订雷公藤中成药制剂说明书，禁忌证包括儿童、育龄期有孕育要求者、孕妇和哺乳期妇女禁用。本指南儿童SRNS不再推荐使用。
本文来源：选自《中华儿科杂志》, 2017,55(11): 805-809. 戳原文，更有料李南征！