【招募肺癌患者】抗PD-1抗体AK105鳞状非小细胞肺癌III期临床-药品临床试验招募信息
【招募肺癌患者】抗PD-1抗体AK105鳞状非小细胞肺癌III期临床-药品临床试验招募信息
药品信息
药品名称：AK105注射液(一种抗PD-1抗体)
药品生产企业：康方天成（广东）制药有限公司
适用症: 鳞状非小细胞肺癌
试验目的：主要目的：基于RECIST 1.1评估的无进展生存期。 次要目的：总生存期、基于RECISTv1.1 评估客观缓解率、缓解持续时间、疾病控制率、至缓解时间、评估AK105联合药物对比安慰剂联合药物的安全性和耐药性、药代动力学特征和免疫原性。
试验设计：试验分类----安全性和有效性，试验分期----III期，设计类型----平行试验，随机化，开放试验。
研究范围：国内多中心试验，国内计划入组80人，临床参加机构(医院)，参见文末列表。
用药方案：
试验药：
1 AK105注射液 注射液；规格：100mg/ml，静脉注射，每3周给药1次，200mg/次；用药时程：持续用药
2 卡铂注射液 商品名：波贝 注射剂；规格：100mg/支，静脉注射，每3周给药1次，每次5*（肌酐清除率+25）；用药时程：最多使用4个周期。
3 紫杉醇注射液； 商品名：安素泰 注射剂；规格：30mg/支，静脉注射，每3周给药1次，每次175mg/m^2；用药时程：最多使用4个周期。
对照药：
1 安慰剂 注射液；规格：10ml/瓶，静脉注射，每3周给药1次，2瓶/次；用药时程：持续用药
2 卡铂注射液 商品名：波贝 注射剂；规格：100mg/支，静脉注射，每3周给药1次，每次5*（肌酐清除率+25）；用药时程：最多使用4个周期。
3 紫杉醇注射液； 商品名：安素泰 注射剂；规格：30mg/支，静脉注射，每3周给药1次，每次175mg/m^2；用药时程：最多使用4个周期。
入排标准：
1 自愿签署书面知情同意书。
2 在签署知情同意书时年龄 ≥ 18岁且≤75岁，男女均可。
3 东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状况评分为0 或 1。
4 预期生存期 ≥ 3个月。
5 根据国际肺癌研究协会和美国癌症分类联合委员会第8版肺癌TNM分期分类，具有组织学或细胞学证实的不能手术治疗且不能接受根治性同步放化疗的转移性（IV期）鳞状、非小细胞肺癌。
6 受试者既往未接受过针对晚期或转移性NSCLC的全身系统性化疗。对于既往对非转移性疾病以治愈为目的曾接受过辅助化疗、新辅助化疗或针对进展期疾病接受过根治性放化疗的患者，如果疾病进展发生在最后一次治疗结束之后>6个月，则有资格参加本研究。
7 根据RECIST v1.1标准至少有一个可测量肿瘤病灶；之前接受过放疗等局部治疗的病灶不可以视为靶病灶；基线筛选期时应用CT或MRI检查病灶长径≥10mm （淋巴结病灶须短径≥15mm）}，且依照RECIST v1.1指南，该病灶适合反复准确测量。
8 必须提供诊断为晚期或转移性肿瘤时或之后的肿瘤组织样本，首次用药前6个月内存档的或新鲜获取的，约10张 （如经医学监查人员批准， 可提供至少5 张）新鲜采集的、未染色的FFPE 病理切片（优选新近获得肿瘤组织样本）。细针穿刺活检的样本、胸腔积液引流离心的细胞涂片、或者钻取活检不足以用于生物标志物检测。没有软组织成分或脱钙骨肿瘤样本的骨病变也不可接受。用于新鲜活检的肿瘤病变不应该作为RECIST v1.1靶病灶由贵香织里， 除非没有其他病变适合活检。如果RECIST v1.1靶病灶用于活检，必须在筛选期外活检。
9 通过筛选期实验室检查结果提示受试者有良好的器官功能 （随机前2周内不允许使用任何血液成分及细胞生长因子支持治疗）： a) 血液学： i.中性粒细胞绝对值ANC ≥ 1.5 ×10^9/L (1,500/mm^3) ； ii.血小板计数 ≥ 100 × 10^9/L (100,陈康堤000/mm^3) ； iii.血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL。 b)肾脏： i.肌酐清除率* (CrCl) 计算值 ≥ 50 mL/min * c) 肝脏： i.血清总胆红素（TBil） ≤ 1.5 × ULN；对于肝转移或有证据证实/怀疑患吉尔伯特病的受试者，TBil ≤ 3× ULN ii. AST 和 ALT ≤ 2.5× ULN；对于肝转移的受试者，AST 和 ALT ≤ 5 × ULN d) 凝血功能： i. 国际标准化比率和活化部分凝血活酶时间 ≤ 1.5 × ULN（除非受试者正在接受抗凝剂治疗，并且在筛选时凝血参数（PT/INR和APTT）处在使用抗凝剂治疗的预期范围内）。
10 具有生育能力的女性受试者必须在首次用药前3天内进行血清妊娠试验（如无法进行血清妊娠检查，可用尿液妊娠检查），且结果为阴性。如具有生育能力的女性受试者与未绝育的男性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始采取2种可接受的有效避孕方法，且必须同意持续使用这些防范措施直至研究药物末次给药后的 120 天；周期性禁欲、安全期避孕和体外射精是不可接受的避孕方法。
11 如未绝育的男性受试者与具有生育能力的女性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始至末次给药后的第120天采取有效的避孕方法。强烈建议男性受试者的具有生育能力的女性伴侣在整个研究期间同样采用有效的避孕方法。
排除标准：
1 被诊断为包含EGFR敏感性突变和ALK基因易位的非小细胞肺癌。
2 组织学为其他病理组织学类型的非小细胞肺癌受试者，包括鳞腺混合癌受试者、含小细胞肺癌、神经内分泌癌混合癌受试者。
3 既往曾接受EGFR拮抗剂或ALK拮抗剂治疗。
4 既往在首次给药前4周内参加过试验性药物的研究或接受过研究治疗或使用过试验性器械。
5 同时入组另一项临床研究，除非其为一项观察性、非干预性的临床研究或干预性研究的随访期（定义为首次用药时间距离前一项临床研究末次用药时间达4周以上或该研究药物的5个半衰期以上）。
6 在首次给药前3周内接受最后一次放疗或抗肿瘤治疗（化疗、靶向治疗、免疫治疗、具有抗肿瘤适应症的中成药或免疫调节作用的药物（胸腺肽、干扰素、白介素）或肿瘤栓塞术等）。
7 既往接受过任何抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CTLA-4 抗体郡主三休夫，或任何其他针对 T 细胞共刺激或检查点途径的抗体或药物治疗，例如 ICOS 或激动剂（如 CD40、CD137、GITR、OX40 等）。
8 入组前5年内患有其他活动性恶性肿瘤。局部可治愈癌症（表现为已治愈）除外，如基底或皮肤鳞状细胞癌、浅表膀胱癌、宫颈或乳腺原位癌。
9 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病，或有自身免疫性疾病病史，以下除外：在近2年之内不需系统治疗的白癜风、脱发、格雷夫氏病、银屑病或湿疹，仅需要稳定剂量的激素替代治疗的甲状腺功能减退（由自身免疫性甲状腺炎引起的）以及仅需要稳定剂量的胰岛素替代治疗的I型糖尿病钓鱼岛之歌，或童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的受试者，或所患疾病在无外部触发因素的情况下不会复发。
10 活动性或既往记录的炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）。
11 在首次给药前14天内需要使用皮质类固醇（> 10 mg/日泼尼松等效剂量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。
12 已知原发性免疫缺陷病毒感染病史。
13 已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史。
14 首次给药前28天内接受过大型外科手术（由研究者定义，如开放性活检、严重创伤等）。注：对于置换静脉输液滴管是可以接受的。在首次给药后的 30 天内（由研究者决定）有重大外科手术计划者，或尚未从既往手术中完全恢复。允许进行局部手术（如全身性端口的放置、芯针活检和前列腺活检），前提是该手术在研究治疗药物首次给药时的至少 24 h之前完成。
15 首次用药前4周内>30 Gy的非胸部放射治疗者，首次用药前24周内>30 Gy的胸部放射治疗者，以及首次用药前2周内接受≤30 Gy的姑息性放射治疗者，且未能从这些干预措施的毒性和/或并发症恢复至NCI-CTC AE ≤1度（脱发和疲劳除外）的受试者。允许为控制症状进行的姑息性放疗，必须在首次用药前至少2周完成，并且没有计划对相同病灶进行额外放疗。
16 首次给药前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管的病史。
17 已知有间质性肺病的病史。排除高度怀疑有间质性肺炎的受试者；或可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测或处理的受试者；或其他严重影响肺功能的中重度肺部疾病。
18 已知有活动性肺结核（TB）的病史。怀疑有活动性TB的受试者，需检查胸部X线、痰液以及通过临床症状和体征排除。
19 首次给药前4周内发生严重感染，包括但不局限于伴有需要住院治疗的并发症、败血症或严重肺炎。
20 需接受全身治疗的活动性感染。
21 未治疗的慢性乙型肝炎患者或慢性乙型肝炎病毒（HBV）DNA超过500 IU/mL的HBV携带者、或活动性的丙型肝炎患者应排除三界红包群。非活动性HBsAg携带者，经治疗且稳定的乙型肝炎患者（HBV DNA < 500 IU/mL），以及已治愈的丙型肝炎患者可以入组。对于 HCV 抗体阳性的受试者，仅在HCV RNA 检测结果呈阴性的情况下，才有资格参与研究。
22 HIV检测阳性者。
23 入组前存在中枢神经系统（CNS）转移病灶，或存在脑膜转移、脊髓压迫、软脑膜疾病。
24 伴有未控制的需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水的受试者。
25 存在临床活动性咯血、活动性憩室炎、腹腔脓肿、胃肠道梗阻和腹膜转移。
26 在首次给药前1个月内出现过显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向，如消化道出血、出血性胃溃疡，或患有脉管炎等。
27 下列任何心血管疾病 a)患有证据证实存在急性或持续发作的心肌缺血 b) 当前存在症状性肺栓塞 c) 在随机前6个月内发生急性心梗 d) 在随机前6个月内发生症状性充血性心力衰竭（按照纽约心脏病协会功能分级确定的3或4级）。 e) 在随机前6个月内发生2级或以上的室性心律失常。 f)在随机前6个月内发生脑血管意外（CVA）或一过性脑缺血性发作。
28 既往抗肿瘤治疗毒性未缓解，定义为毒性未恢复至NCI CTCAE v4.03 0 级或 1 级，或入选/排除标准中规定的水平，但脱发除外。放疗引起的远期毒性，经研究者判断不能恢复的受试者，在与医学监查员协商后，可能会被纳入研究。
29 在首次给药前的 30 天内接种了活疫苗或减毒疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗或减毒疫苗。
30 已知对其他单克隆抗体产生严重超敏反应的病史。
31 已知对紫杉醇、卡铂成分，或其预防用药重度过敏反应。
32 ≥2级周围神经疾病，根据NCI CTCAE v4.03标准定义。
33 已知对 AK105 制剂的任何成分过敏王香如。
34 妊娠期或哺乳期女性。
35 研究者认为可能会导致接受研究药物治疗有风险，或将干扰研究药物的评价或受试者安全性或研究结果解析的任何状况。
本次临床招募和实施方案，已经在中国国家食品药品监督管理总局登记注册（注册号：CTR20182025）
研究者：序号机构名称PI城市1中国人民解放军总医院焦顺昌北京
符合所有合格性条件(包括入选和排除标准)的患者，在参与临床研究过程中，将可获得免费的研究相关检查和治疗千年水沉木 。咨询方式，参见文末的研究人员和医疗机构（医院）信息或留言。
欢迎申办方/CRO/医院提供肿瘤招募信息，可以发邮件至357162330@qq.com，本公众号免费推送。
药品信息
药品名称：AK105注射液(一种抗PD-1抗体)
药品生产企业：康方天成（广东）制药有限公司
适用症: 鳞状非小细胞肺癌
试验目的：主要目的：基于RECIST 1.1评估的无进展生存期。 次要目的：总生存期、基于RECISTv1.1 评估客观缓解率、缓解持续时间、疾病控制率、至缓解时间、评估AK105联合药物对比安慰剂联合药物的安全性和耐药性、药代动力学特征和免疫原性。
试验设计：试验分类----安全性和有效性，试验分期----III期，设计类型----平行试验，随机化，开放试验。
研究范围：国内多中心试验，国内计划入组80人，临床参加机构(医院)，参见文末列表。
用药方案：
试验药：
1 AK105注射液 注射液；规格：100mg/ml，静脉注射，每3周给药1次，200mg/次；用药时程：持续用药
2 卡铂注射液 商品名：波贝 注射剂；规格：100mg/支，静脉注射，每3周给药1次，每次5*（肌酐清除率+25）；用药时程：最多使用4个周期。
3 紫杉醇注射液； 商品名：安素泰 注射剂；规格：30mg/支，静脉注射，每3周给药1次，每次175mg/m^2；用药时程：最多使用4个周期。
对照药：
1 安慰剂 注射液；规格：10ml/瓶，静脉注射，每3周给药1次，2瓶/次；用药时程：持续用药
2 卡铂注射液 商品名：波贝 注射剂；规格：100mg/支，静脉注射，每3周给药1次，每次5*（肌酐清除率+25）；用药时程：最多使用4个周期。
3 紫杉醇注射液； 商品名：安素泰 注射剂；规格：30mg/支，静脉注射，每3周给药1次，每次175mg/m^2；用药时程：最多使用4个周期。
入排标准：
1 自愿签署书面知情同意书。
2 在签署知情同意书时年龄 ≥ 18岁且≤75岁，男女均可。
3 东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状况评分为0 或 1。
4 预期生存期 ≥ 3个月。
5 根据国际肺癌研究协会和美国癌症分类联合委员会第8版肺癌TNM分期分类，具有组织学或细胞学证实的不能手术治疗且不能接受根治性同步放化疗的转移性（IV期）鳞状、非小细胞肺癌。
6 受试者既往未接受过针对晚期或转移性NSCLC的全身系统性化疗。对于既往对非转移性疾病以治愈为目的曾接受过辅助化疗、新辅助化疗或针对进展期疾病接受过根治性放化疗的患者，如果疾病进展发生在最后一次治疗结束之后>6个月，则有资格参加本研究。
7 根据RECIST v1.1标准至少有一个可测量肿瘤病灶；之前接受过放疗等局部治疗的病灶不可以视为靶病灶；基线筛选期时应用CT或MRI检查病灶长径≥10mm （淋巴结病灶须短径≥15mm）}，且依照RECIST v1.1指南，该病灶适合反复准确测量。
8 必须提供诊断为晚期或转移性肿瘤时或之后的肿瘤组织样本，首次用药前6个月内存档的或新鲜获取的，约10张 （如经医学监查人员批准， 可提供至少5 张）新鲜采集的、未染色的FFPE 病理切片（优选新近获得肿瘤组织样本）。细针穿刺活检的样本、胸腔积液引流离心的细胞涂片、或者钻取活检不足以用于生物标志物检测。没有软组织成分或脱钙骨肿瘤样本的骨病变也不可接受。用于新鲜活检的肿瘤病变不应该作为RECIST v1.1靶病灶由贵香织里， 除非没有其他病变适合活检。如果RECIST v1.1靶病灶用于活检，必须在筛选期外活检。
9 通过筛选期实验室检查结果提示受试者有良好的器官功能 （随机前2周内不允许使用任何血液成分及细胞生长因子支持治疗）： a) 血液学： i.中性粒细胞绝对值ANC ≥ 1.5 ×10^9/L (1,500/mm^3) ； ii.血小板计数 ≥ 100 × 10^9/L (100,陈康堤000/mm^3) ； iii.血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL。 b)肾脏： i.肌酐清除率* (CrCl) 计算值 ≥ 50 mL/min * c) 肝脏： i.血清总胆红素（TBil） ≤ 1.5 × ULN；对于肝转移或有证据证实/怀疑患吉尔伯特病的受试者，TBil ≤ 3× ULN ii. AST 和 ALT ≤ 2.5× ULN；对于肝转移的受试者，AST 和 ALT ≤ 5 × ULN d) 凝血功能： i. 国际标准化比率和活化部分凝血活酶时间 ≤ 1.5 × ULN（除非受试者正在接受抗凝剂治疗，并且在筛选时凝血参数（PT/INR和APTT）处在使用抗凝剂治疗的预期范围内）。
10 具有生育能力的女性受试者必须在首次用药前3天内进行血清妊娠试验（如无法进行血清妊娠检查，可用尿液妊娠检查），且结果为阴性。如具有生育能力的女性受试者与未绝育的男性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始采取2种可接受的有效避孕方法，且必须同意持续使用这些防范措施直至研究药物末次给药后的 120 天；周期性禁欲、安全期避孕和体外射精是不可接受的避孕方法。
11 如未绝育的男性受试者与具有生育能力的女性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始至末次给药后的第120天采取有效的避孕方法。强烈建议男性受试者的具有生育能力的女性伴侣在整个研究期间同样采用有效的避孕方法。
排除标准：
1 被诊断为包含EGFR敏感性突变和ALK基因易位的非小细胞肺癌。
2 组织学为其他病理组织学类型的非小细胞肺癌受试者，包括鳞腺混合癌受试者、含小细胞肺癌、神经内分泌癌混合癌受试者。
3 既往曾接受EGFR拮抗剂或ALK拮抗剂治疗。
4 既往在首次给药前4周内参加过试验性药物的研究或接受过研究治疗或使用过试验性器械。
5 同时入组另一项临床研究，除非其为一项观察性、非干预性的临床研究或干预性研究的随访期（定义为首次用药时间距离前一项临床研究末次用药时间达4周以上或该研究药物的5个半衰期以上）。
6 在首次给药前3周内接受最后一次放疗或抗肿瘤治疗（化疗、靶向治疗、免疫治疗、具有抗肿瘤适应症的中成药或免疫调节作用的药物（胸腺肽、干扰素、白介素）或肿瘤栓塞术等）。
7 既往接受过任何抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CTLA-4 抗体郡主三休夫，或任何其他针对 T 细胞共刺激或检查点途径的抗体或药物治疗，例如 ICOS 或激动剂（如 CD40、CD137、GITR、OX40 等）。
8 入组前5年内患有其他活动性恶性肿瘤。局部可治愈癌症（表现为已治愈）除外，如基底或皮肤鳞状细胞癌、浅表膀胱癌、宫颈或乳腺原位癌。
9 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病，或有自身免疫性疾病病史，以下除外：在近2年之内不需系统治疗的白癜风、脱发、格雷夫氏病、银屑病或湿疹，仅需要稳定剂量的激素替代治疗的甲状腺功能减退（由自身免疫性甲状腺炎引起的）以及仅需要稳定剂量的胰岛素替代治疗的I型糖尿病钓鱼岛之歌，或童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的受试者，或所患疾病在无外部触发因素的情况下不会复发。
10 活动性或既往记录的炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）。
11 在首次给药前14天内需要使用皮质类固醇（> 10 mg/日泼尼松等效剂量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。
12 已知原发性免疫缺陷病毒感染病史。
13 已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史。
14 首次给药前28天内接受过大型外科手术（由研究者定义，如开放性活检、严重创伤等）。注：对于置换静脉输液滴管是可以接受的。在首次给药后的 30 天内（由研究者决定）有重大外科手术计划者，或尚未从既往手术中完全恢复。允许进行局部手术（如全身性端口的放置、芯针活检和前列腺活检），前提是该手术在研究治疗药物首次给药时的至少 24 h之前完成。
15 首次用药前4周内>30 Gy的非胸部放射治疗者，首次用药前24周内>30 Gy的胸部放射治疗者，以及首次用药前2周内接受≤30 Gy的姑息性放射治疗者，且未能从这些干预措施的毒性和/或并发症恢复至NCI-CTC AE ≤1度（脱发和疲劳除外）的受试者。允许为控制症状进行的姑息性放疗，必须在首次用药前至少2周完成，并且没有计划对相同病灶进行额外放疗。
16 首次给药前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管的病史。
17 已知有间质性肺病的病史。排除高度怀疑有间质性肺炎的受试者；或可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测或处理的受试者；或其他严重影响肺功能的中重度肺部疾病。
18 已知有活动性肺结核（TB）的病史。怀疑有活动性TB的受试者，需检查胸部X线、痰液以及通过临床症状和体征排除。
19 首次给药前4周内发生严重感染，包括但不局限于伴有需要住院治疗的并发症、败血症或严重肺炎。
20 需接受全身治疗的活动性感染。
21 未治疗的慢性乙型肝炎患者或慢性乙型肝炎病毒（HBV）DNA超过500 IU/mL的HBV携带者、或活动性的丙型肝炎患者应排除三界红包群。非活动性HBsAg携带者，经治疗且稳定的乙型肝炎患者（HBV DNA < 500 IU/mL），以及已治愈的丙型肝炎患者可以入组。对于 HCV 抗体阳性的受试者，仅在HCV RNA 检测结果呈阴性的情况下，才有资格参与研究。
22 HIV检测阳性者。
23 入组前存在中枢神经系统（CNS）转移病灶，或存在脑膜转移、脊髓压迫、软脑膜疾病。
24 伴有未控制的需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水的受试者。
25 存在临床活动性咯血、活动性憩室炎、腹腔脓肿、胃肠道梗阻和腹膜转移。
26 在首次给药前1个月内出现过显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向，如消化道出血、出血性胃溃疡，或患有脉管炎等。
27 下列任何心血管疾病 a)患有证据证实存在急性或持续发作的心肌缺血 b) 当前存在症状性肺栓塞 c) 在随机前6个月内发生急性心梗 d) 在随机前6个月内发生症状性充血性心力衰竭（按照纽约心脏病协会功能分级确定的3或4级）。 e) 在随机前6个月内发生2级或以上的室性心律失常。 f)在随机前6个月内发生脑血管意外（CVA）或一过性脑缺血性发作。
28 既往抗肿瘤治疗毒性未缓解，定义为毒性未恢复至NCI CTCAE v4.03 0 级或 1 级，或入选/排除标准中规定的水平，但脱发除外。放疗引起的远期毒性，经研究者判断不能恢复的受试者，在与医学监查员协商后，可能会被纳入研究。
29 在首次给药前的 30 天内接种了活疫苗或减毒疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗或减毒疫苗。
30 已知对其他单克隆抗体产生严重超敏反应的病史。
31 已知对紫杉醇、卡铂成分，或其预防用药重度过敏反应。
32 ≥2级周围神经疾病，根据NCI CTCAE v4.03标准定义。
33 已知对 AK105 制剂的任何成分过敏王香如。
34 妊娠期或哺乳期女性。
35 研究者认为可能会导致接受研究药物治疗有风险，或将干扰研究药物的评价或受试者安全性或研究结果解析的任何状况。
本次临床招募和实施方案，已经在中国国家食品药品监督管理总局登记注册（注册号：CTR20182025）
研究者：序号机构名称PI城市1中国人民解放军总医院焦顺昌北京
符合所有合格性条件(包括入选和排除标准)的患者，在参与临床研究过程中，将可获得免费的研究相关检查和治疗千年水沉木 。咨询方式，参见文末的研究人员和医疗机构（医院）信息或留言。
欢迎申办方/CRO/医院提供肿瘤招募信息，可以发邮件至357162330@qq.com，本公众号免费推送。